Modèle pharmacocinétique de population

Un total de 341 sérum de Huperzine A a été obtenu à partir de 2 essais cliniques terminés (14 sujets sains âgés dans une étude pharmacocinétique de phase I; 35 patients âgés de l`AD dans une étude de phase II). L`analyse pharmacocinétique de population a été réalisée à l`aide du logiciel de modélisation à effet mixte non linéaire Phoenix NLME 1.1.1. Les effets de l`âge, du sexe, du poids corporel, de la taille, de la créatinine, du taux de clairance de la créatinine endogène ainsi que des médicaments administrés concomitamment ont été analysés. Les vérifications de bootstrap et de prédiction visuelle ont été utilisées simultanément pour valider les modèles pharmacocinétiques de la population finale. Il y a une idée fausse que la pharmacocinétique de population est une méthode de repli pour quand il n`y a que des données très éparses, et que le but ultime devrait être de construire des modèles avec autant de covariables que possible. Aucune de ces vues n`est valide. Premièrement, il n`y a pas de substitut pour les données et tandis qu`une approche de population peut gérer des données d`observation clairsemées, il y a des limitations. Par exemple, il devrait y avoir plus d`un point de données par patient, sinon la variabilité interindividuelle devient confondue (non identifiée). Deuxièmement, dans le contexte clinique, on peut arguer qu`une covariable ne devrait gagner sa place dans un modèle que si son inclusion réduit la variabilité pharmacocinétique suffisante pour justifier un changement de prescription. Par exemple, la fonction rénale doit être incluse lors de la modélisation de la pharmacocinétique de la gentamicine. Outre le problème du masquage – dans lequel deux covariables ou plus corrélées, par exemple le poids et le sexe, peuvent se chevaucher pour expliquer une source de variabilité – les modèles complexes sont plus difficiles à mettre en œuvre cliniquement et peuvent augmenter le risque de prescrire des erreurs. Une autre méthode traditionnelle est l`approche «naïve des données regroupées» dans laquelle les données de tous les participants sont regroupées comme si elles avaient été collectées à partir d`un «super-sujet».

Cependant, cette approche ignore les sources de variabilité au sein et entre les individus. Il n`est pas recommandé, même s`il y a de nombreux participants et que la variabilité pharmacocinétique interindividuelle est relativement faible. Auparavant, Ballow et Amsden étudiaient la distribution compartimentaire de l`AZI en fonction de la comodeling des données plasmatiques et urinaires (51). Le modèle final comprenait deux compartiments périphériques différents dans les taux d`équilibration: un rapide et un lent (CLdf/F = 61,3 litres/h et CLds/F = 253 litres/h, respectivement), où les CLdf/F et les CLD/F sont les dégagements distributionnels des équilibrant les compartiments périphériques, respectivement. En outre, les deux compartiments périphériques avaient des volumes très importants de distribution de 4 304 litres et 3 707 litres, respectivement, et une CL d`élimination déclarée de 153 litres/h. Le modèle de pharmacocinétique de population présenté ici a entraîné des valeurs de paramètres fixes similaires (quoique non identiques). Le développement d`une Huperzine un modèle PPK a été divisé en deux étapes. Dans la première étape, nous avons utilisé les données d`une étude pharmacocinétique après l`administration d`une dose unique d`Huperzine A à des sujets âgés sans AD pour établir le modèle de base PPK. Dans la deuxième étape, nous avons fusionné les données des sujets âgés avec et sans AD pour établir le modèle final. Dans la première étape, les valeurs typiques pour CL/f et V/f étaient 6,078 L/h et 120,436 L, respectivement, qui étaient semblables aux 5,968 L/h et 123,374 L calculées par la méthode d`analyse non compartimentaire.

Les écarts étaient à la fois inférieurs à 2,50%, ce qui montrait que le modèle de base de la population était fiable.

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